После громких побед, одержанных в Центральной Азии, монгольская знать устремила свои помыслы на завоевание Восточного Туркестана, Средней Азии и Казахстана. Монгольское государство отделяло от империи Хорезмшахов буферное владение, во главе которого стоял Кучлук-хан. Он был вождем найманов, бежавших на запад в результате поражения в 1204 г. от войска Темучина. Кучлук ушел в долину Иртыша, где объединился с меркитским ханом Тохтоа-беки. Однако после очередного разгрома в 1205 г. Кучлук с остатками найманов и кереитов бежал в долину р. Чу. В итоге длительной борьбы с местными тюркскими племенами и кара-китаями он утвердился в Восточном Туркестане и Южном Семиречье. Однако в 1218 г. огромная монгольская армия под командованием Джебе-нойона разгромила отряды Кучлук-хана. Чингисхан, покорив Восточный Туркестан и Южное Семиречье, вплотную приблизился к границам державы Хорезмшахов, в которую входили Средняя Азия и большая часть Ирана. В 1218 г. монголы снарядили в Среднюю Азию крупный торговый караван, везший много дорогих товаров и даров. Однако по прибытии в пограничный город Отрар караван был разграблен и перебит. Это стало удобным предлогом для организации грандиозного похода монгольской рати. Осенью 1219 г. Чингис-хан двинул свое войско с берегов Иртыша на запад. В том же году оно вторглось в Мавераннахр.
Громадная рать Чингис-хана достигла осенью 1219 г. Отрара и после пятимесячной осады захватила его (1220 г.). Отсюда монголы двинулись вперед по трем направлениям. Один из отрядов под командованием Джучи-хана отправился для захвата городов в низовьях Сырдарьи. Второй отряд двинулся на покорение Ходжента, Бенакета и других пунктов Мавераннахра. Главные силы монголов под водительством самого Чингис-хана и его младшего сына, Тулуя, направились к Бухаре. Монгольское войско словно огненный смерч обрушилось на города и селения Казахстана и Средней Азии. Повсюду они встречали отпор со стороны простых крестьян, ремесленников, пастухов. Героическое сопротивление чужеземцам оказало население Ходжента во главе с эмиром Тимур Маликом. В начале 1220 г. после непродолжительной осады Чингис-хан взял, разрушил и сжег Бухару. Большинство горожан, за исключением перешедшей на сторону завоевателей местной знати и части взятых в плен ремесленников, было перебито. Случайно уцелевшие от резни жители были мобилизованы в ополчения для ведения осадных работ. В марте 1220 г. орды Чингис-хана появились у Самарканда, где был сосредоточен сильный гарнизон хорезмшаха. Однако город был взят, разрушен и дочиста ограблен. Защитники Самарканда были перебиты; лишь часть искусных ремесленников избежала этой участи, но была угнана в рабство. Вскоре весь Мавераннахр оказался под властью монголов.
Быстрота движения войск Чингис-хана не позволила провести нужных мероприятий для встречи с врагом. Крупные землевладельцы, купцы и высшее мусульманское духовенство, боясь за свои богатства и не доверяя народным массам, стали на путь предательства. Из-за их измены в начале 1220 г. были захвачены Бухара, Самарканд и другие города Зарафшанской долины. Хорезмшах Мухаммед, напуганный успехами Чингис-хана, бежал в Иран под предлогом сбора нового войска, но затем укрылся на одном из островов Каспийского моря, где и умер в конце 1220 г. После долгой и героической обороны Мерва и Ургенча их населением эти города были взяты и разрушены.
К 1221 г. вся Средняя Азия была захвачена монгольскими завоевателями. Последствия завоевания Средней Азии монголами носили катастрофический характер. Разрушены были замечательные ирригационные системы Мервского оазиса, Хорезма и других районов. Ургенч, Мерв, Термез и другие города лежали в развалинах. Для управления земледельческими районами Мавераннахра великий хан Угэдэй по соглашению с улусным ханом Чагатаем назначил состоявшего на службе у Чингис-хана богатого хорезмского купца Махмуда Ялавача, игравшего главную роль в упомянутых посольствах Чингис-хана к хорезмшаху Мухаммеду. Потомки Махмуда Ялавача, сделавшиеся феодалами, управляли земледельческими районами Мавераннахра до 1311 г. Они старались опираться на уцелевшую местную феодальную знать и мусульманское духовенство, а также на богатое купечество, которые быстро примирились с монгольским владычеством. Чагатай-хан и его преемники до начала XIV в. продолжали жить с подвластными племенами в степях Семиречья, сохраняя кочевой образ жизни. Господство кочевников гибельно отразилось на экономике и культуре Семиречья. В течение XIII в. здесь почти исчезли земледельческие оазисы и города, вся страна превратилась в степь. Завоеватели установили жестокие формы феодальной эксплуатации покорённого оседлого трудящегося населения. Крестьяне и ремесленники, оставшиеся в городах, были задавлены громадными налогами и повинностями. Часть ремесленников со своими семьями была обращена в рабство. Они работали в казённых мастерских на скудном пайке, получая ежедневно только хлеб и лишь три раза в неделю немного мяса.